Los Premios Fronteras del Conocimiento reconocen a los descubridores de los mecanismos de las proteínas

De nuevo el trabajo en equipo y de nuevo un descubrimiento para luchar contra la enfermedad es reconocido por los Premios Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en su categoría de Biología y Biomedicina. En este caso, el primero paso lo dieron los profesores Ulrich Hartl, del Instituto Max Planck de Bioquímica, en Alemania, y el investigador Arthur Horwich, de la Universidad de Yale, en EEUU. Ambos desvelaron la maquinaria celular de la que depende el plegamiento de las proteínas, un proceso imprescindible para que lleven a cabo sus funciones en el organismo. Después el científico Kazutoshi Mori, de la Universidad de Kioto, en Japón, y el investigador Peter Walter, de la Universidad de California, en EEUU, identificaron el mecanismo de respuesta que se desencadena para replegar o eliminar las proteínas cuando no se pliegan adecuadamente.

Las chaperonas

En el ADN de nuestras células residen todas las instrucciones que necesitamos para desarrollarnos, sobrevivir y reproducirnos. Pero las principales responsables de llevar a cabo estas funciones son las proteínas y “para cumplir su función” – según explica el acta del jurado – “deben adoptar determinadas estructuras tridimensionales que se alcanzan en las células con la ayuda de un grupo de proteínas llamadas chaperonas”. Los cuatro galardonados lograron dos descubrimientos clave en este campo: Hartl y Horwich descubrieron la primera ruta celular que regula el plegamiento de proteínas, gracias al hallazgo del papel que desempeña la llamada chaperona Hsp60, mientras que Mori y Walter identificaron el mecanismo al que recurren las células cuando el plegamiento de las proteínas falla, actuando sobre ellas, bien para intentar plegarlas correctamente o, si no es posible, destruirlas.

Aplicaciones medicinales

Estos hallazgos sobre un proceso biológico tan fundamental para la vida tienen enormes implicaciones biomédicas, ya que la maquinaria molecular que controla tanto el plegamiento de proteínas, como la respuesta a los fallos en este mecanismo, está implicada en el origen de múltiples enfermedades, desde el cáncer hasta trastornos neurodegenerativos como el Alzhéimer, el Párkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), o el propio proceso de envejecimiento. Por todo ello, el jurado concluye su acta resaltando que los “revolucionarios hallazgos” de los cuatro galardonados han revelado “cómo las células controlan la biogénesis y la degradación de las proteínas, algo fundamental no solo para la fisiología, sino también para entender el origen y diseñar terapias para muchas enfermedades”.

“Los dos descubrimientos que reconoce el premio son fundamentales para la salud de cada célula y por tanto de nuestro organismo. En particular existen algunas enfermedades que se deben a la acumulación de proteínas que no se han plegado bien y que se convierten, por lo tanto, en tóxicas”, explica Óscar Marín, catedrático de Neurociencia y director del Centro de Trastornos del Neurodesarrollo del MRC en King's College London, en el Reino Unido, que ha actuado como secretario del jurado. “Si las proteínas no se pliegan adecuadamente, esto produce la pérdida de función de las células, por ejemplo, en algunas enfermedades degenerativas del sistema nervioso”.

“Los hallazgos de los cuatro premiados son importantes no sólo para nuestra comprensión de la biología fundamental, sino también porque conducen a una nueva manera de entender las enfermedades y tratarlas mejor en el futuro”, resalta por su parte Dario Alessi, director de la Unidad de Fosforilación y Ubiquitinación de Proteínas del MRC en la Universidad de Dundee (Reino Unido) y miembro del jurado. “En la actualidad existe un enorme interés, especialmente en el campo de la neurodegeneración, para

impulsar vías terapéuticas que puedan mantener las proteínas plegadas correctamente en las células, y también para impulsar el proceso de eliminación de proteínas no plegadas, porque esto es perjudicial para las células. Además, en el caso del cáncer, se piensa que si se pudieran inhibir las enzimas que causan el plegamiento de proteínas en algunos tipos de tumores, esto podría aumentar la capacidad de eliminar las células cancerosas que crecen muy rápido y son muy dependientes de este proceso”.

Desmontando a un Premio Nobel

En 1972, Christian Anfinsen recibió el Premio Nobel por una serie de experimentos que demostraron que ciertas proteínas pequeñas se pliegan de manera espontánea dentro de un tubo de ensayo. Su trabajo asentó la idea, que Hartl y Horwich acabarían desmintiendo, de que todas las proteínas, incluso dentro de las células, se pliegan espontáneamente. En la década de 1980, Hartl y Horwich, por separado, estudiaban cómo las proteínas entraban en unos compartimentos llamados mitocondrias que existen dentro de las células y que están rodeados por una membrana. Hartl había comprobado que, para traspasar esa membrana, las proteínas debían estar desplegadas, y este resultado dio pie a que Horwich explorara una hipótesis insólita: “Quizá las proteínas, al menos dentro de las células, no se pliegan de manera espontánea después de traspasar la membrana mitocondrial”, recuerda.

En su laboratorio, el investigador tenía versiones mutantes de levadura. Al examinarlas con su equipo para comprobar cómo entraban las proteínas en la mitocondria, creyó comprobar que, en una de ellas, las proteínas traspasaban la membrana correctamente, pero, una vez dentro, eran incapaces de activar sus funciones. Si el resultado se confirmaba, querría decir que las proteínas, dentro de esas células, no se plegaban de manera espontánea: tenía que existir algo que lo impedía. “Nos asustamos muchísimo con el resultado porque creíamos que nadie en el mundo se lo iba a creer. Era una herejía contra los principios de Anfinsen”, relata Horwich.

Casualmente, un par de meses más tarde, Horwich recibió una llamada telefónica desde el laboratorio de Hartl. Sin conocer todavía el resultado de aquel experimento “herético”, Hartl también había cuestionado la hipótesis del plegamiento espontáneo de las proteínas dentro de las células y tenía interés en examinar este proceso en las levaduras mutantes de Horwich. Para Horwich, esta llamada fue providencial, al darle acceso a las sofisticadas técnicas experimentales del laboratorio de Hartl que permitirían reconstruir el proceso de entrada de las proteínas en la mitocondria en todo detalle.

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