Cambios "epigenéticos" por el humo del cigarrillo pueden ser el primer paso en el desarrollo del cáncer de pulmón

Científicos del Centro de Cáncer Johns Hopkins Kimmel, en Estados Unidos, tienen evidencia preliminar en las células humanas de las vías respiratorias desarrolladas en laboratorio de que una forma condensada de humo de cigarrillo desencadena los llamados cambios "epigenéticos" en las células consistentes con los primeros pasos hacia el desarrollo del cáncer de pulmón.

Los procesos epigenéticos son esencialmente interruptores que controlan los niveles potencialmente heredables de un gen de la producción de proteínas, pero sin implicar cambios en la estructura subyacente del ADN de un gen.

Un ejemplo de este cambio epigenético es la metilación, cuando las células añaden pequeños grupos químicos metilo a una región inicial de la secuencia de ADN de un gen, silenciando a menudo la activación del gen. "Nuestro estudio sugiere que los cambios epigenéticos en las células tratadas con el humo del cigarrillo sensibilizan las células de las vías respiratorias a las mutaciones genéticas conocidas por causar cáncer de pulmón", dice el doctor Stephen, profesor de Investigación del Cáncer y de Oncología en el Centro del Cáncer Kimmel de Johns Hopkins, Estados Unidos.

Durante dos décadas, los científicos han conocido algunos de los culpables genéticos que impulsan el crecimiento del cáncer de pulmón, incluyendo mutaciones en un gen llamado KRAS, que están presentes en un tercio de los pacientes con cáncer de pulmón relacionado con el tabaco, según Baylin. Los cambios genéticos y epigenéticos también se generan cuando las células normales sufren estrés crónico, como la irritación repetida y la inflamación causada por décadas de exposición al humo del cigarrillo y su contenido.

Baylin y la científica Johns Hopkins Michelle Vaz, primera autora en el estudio, sospecha que la interacción de los cambios epigenéticos y genéticos puede ocurrir cuando las células pulmonares normales se convierten en cáncer, pero, según Baylin, el momento de estos cambios no se conocía. Para crear el efecto del humo del tabaco en las células, Vaz, Baylin y sus colegas comenzaron sus estudios con células bronquiales humanas, que alinean las vías respiratorias de los pulmones, y las cultivaron en un laboratorio. Todos los días durante 15 meses, los investigadores bañaron las células con una forma líquida de humo de cigarrillo, que dicen que es comparable a fumar entre uno a dos paquetes de cigarrillos diariamente.

Cambios moleculares y genéticos en las células

Los científicos registraron los cambios moleculares y genéticos en las células expuestas al humo durante entre 10 y 15 meses, lo que los investigadores dicen que puede ser similar a fumar durante entre 20 y 30 años, y compararon los cambios en las células bronquiales que no habían estado expuestas al líquido de tabaco, como se detalla en un artículo sobre su trabajo que se publica en la edición de este lunes de 'Cancer Cell'.

Después de diez días de exposición al humo, los autores detectaron un aumento general en las respuestas por daño al ADN a las llamadas especies reactivas de oxígeno dentro de las células. Las especies de oxígeno reactivo, también llamadas radicales libres, son sustancias químicas que normalmente contienen oxígeno, se sabe que se encuentran en el humo del cigarrillo y causan daños en el ADN de las células.

Entre diez días y tres meses, las células expuestas al humo tuvieron un aumento de dos a cuatro veces en la cantidad de una enzima llamada EZH2, que funciona para amortiguar la expresión de los genes. Baylin y otros científicos han demostrado que EZH2 y sus efectos pueden preceder a la metilación anormal del ADN en los sitios de inicio del gen. Después de que las enzimas EZH2 se elevan, sus niveles disminuyen y luego, los científicos encuentran incrementos de entre dos a tres veces en una proteína llamada DNMT1, que mantiene la metilación del ADN en la ubicación de "inicio" de una variedad de genes supresores tumorales que normalmente suprimen el crecimiento celular.

Cuando se silencian estos genes, se elimina una barrera que podría impedir que las células crecieran de forma incontrolable, una característica distintiva del cáncer.

Un grupo de otros genes, que controlan muchos otros procesos celulares, no muestran esa metilación anormal del ADN después de la exposición al humo. Baylin dice que ciertos genes que controlan el crecimiento celular se rechazan periódicamente durante ciertas etapas de la vida, incluyendo la embriogénesis, cuando los organismos están creciendo y desarrollándose rápidamente. Estos genes normalmente pueden activarse cuando las células necesitan detener el crecimiento y permitir que las células maduren. La exposición crónica al humo del cigarrillo, como se observa en muchos cánceres humanos, tiende a bloquear la activación correcta de estos genes de maduración celular, apunta Baylin.

Al final de seis meses, la cantidad de enzimas EZH2 y DNMT1 se había reducido en las células expuestas al humo. Sin embargo, el impacto de las dos enzimas reguladoras de la metilación se observó todavía entre los 10 y 15 meses, cuando los científicos encontraron una disminución de la expresión de cientos de genes --muchos de los cuales son genes supresores de tumores clave como BMP3, SFRP2 y GATA4-- en las células expuestas al humo y un aumento de cinco o más veces en la señalización del oncogén KRAS, que se sabe que se está mutado en los cánceres de pulmón vinculados con el tabaco.

Sin embargo, no se encontraron mutaciones en el propio gen KRAS o en los genes supresores de tumores durante el periodo de 15 meses de exposición al humo del cigarrillo. Los genes anormalmente metilados y silenciados, según Baylin, habrían bloqueado el aumento en la señalización de KRAS si los genes hubieran sido activados apropiadamente bajo condiciones libres de humo.

Células de las vías respiratorias, cada vez más sensibles a las mutaciones

Los científicos también vieron que el momento de eventos epigenéticos y genéticos puede ser clave para el desarrollo del cáncer de pulmón. Los investigadores probaron esto mediante la inserción de mutaciones en el gen KRAS en el ADN de las células expuestas al humo de cigarrillo condensado durante seis meses, así como los expuestos durante 15 meses.

Vaz y Baylin dicen que los resultados sugieren que los cambios epigenéticos tempranos provocados por la exposición crónica al humo del cigarrillo pueden aumentar con el tiempo y hacer que las células de las vías respiratorias sean cada vez más sensibles a responder a las mutaciones que inician el cáncer.

Su análisis de los datos en estudios previos realizados por el grupo del Atlas del Genoma del Cáncer ha demostrado que los tipos de niveles de metilación anormales que encontraron son más bajos en los fumadores que han dejado de fumar durante más de 10 años que los que no han dejado.

Puede ser posible utilizar los fármacos de desmetilación, dicen, para las personas con riesgo más alto que el normal de cáncer de pulmón, como las personas que han tenido cirugía para las formas tempranas de la enfermedad. Dichos fármacos se utilizan actualmente en ensayos clínicos para ciertos tipos de cáncer y son terapia estándar para un tipo de enfermedad previa a la leucemia.

Los científicos advierten que su modelo, como sucede con cualquier modelo de laboratorio, puede no ser exactamente lo que ocurre en las personas durante un largo periodo fumando, pero dicen que es un primer paso en la comprensión de los procesos epigenéticos que pueden ocurrir temprano en la transformación de las células en el cáncer de pulmón. Tampoco saben si su modelo se aplica a las personas que fuman cigarrillos electrónicos u otras formas de tabaco, ya que su estudio usó condensados que se detectan normalmente en los cigarrillos tradicionales.